Az i.e. 2. században Zakynthos a Római Birodalom része volt. Kezdetben egy római kormányzó irányította a szigetet a Római Jog törvényei szerint, később egy bizonyos fokú autonómiára tettek szert, amelynek értelmében éves adót fizettek Rómának és kötelesek voltak katonákat küldeni a római légiókba. Ennek ellenére a szigetlakók – főleg a római uralom elején - többször is fellázadtak az elnyomás ellen. Viszont számos alkalommal segítettek a rómaiaknak megóvni a szigetet a támadóktól, főleg a kalózoktól, akik a Földközi-tenger vidékén fosztogattak. Ezekben az években fizikailag és kulturálisan is sokat fejlődött Zakynthos. A Római birodalom hanyatlása, majd bukása számos új, terjeszkedni vágyó hódítónak adott új lendületet. Évtizedeken át egymást érték a gót, vandál és arab népek támadásai, amelyek éhezést és nyomort okoztak a szigeten. Nincs történelmileg hiteles információ arról, hogy a Zakynthos pontosan mikor vette fel a kereszténységet, de arra következtethetünk, hogy az új vallás az i.sz. 3. század második felében válhatott meghatározóvá a szigeten. A helyi szóbeszéd szerint Mária Magdaléna, i. sz. 34-ben, Jeruzsálemből Rómába tartva megállt a szigeten és Jézus tanításait hirdette. A sziget nyugati részén fekvő kis falut, amelyben tanított ennek emlékére Maries-nek nevezték el. A bizánci uralom idején Zakynthos népe továbbra is nagy nyomorban élt, bármifajta fejődés reménye nélkül, mivel a sziget a Bizánci Birodalom perifériáján helyezkedett el, így a támadások könnyű célpontjává vált. A második évezred kezdetén, a Bizánci Birodalom hanyatlásával aztán a sziget lakóinak újabb támadásokkal kellett szembenézniük. A Szentföld felszabadításának ürügyén kalandorokból és kincsvadászokból verbuválódott keresztes csapatok lepték el a területet, hogy megszállják a legtávolabbi bizánci tartományokat. 

Az i.sz. 12. század végén frank hódítók foglalták el a Jón-Szigeteket és létrehozták az első frank hegemóniát Görögországban. 1185-ben megalapították Kephalónia és Zakynthos nádor megyéket (Palatine County of Cephalonia and Zante), amely először az Orsini, majd a Tokki család vezetése alatt mintegy 3 évszázadon át fennállt. A frank uralom ideje alatt a sziget életét az összeesküvések, cselszövések és gyilkosságok jellemezték, bár a Tokki-ak uralkodása alatt az életszínvonal emelkedett és a sziget lakosainak száma 25 ezerre nőtt. 1479-ben a törökök leigázták és elpusztították Zakynthos-t. A Tokki család utolsó tagjai képtelenek voltak bármit is tenni az ellenség megfékezésére és elmenekültek a szigetről.   

A velenceiek felismerték Zakynthos kiváló stratégiai elhelyezkedését a görög és olasz szárazföld között, ezért ádáz harcok és hosszas diplomáciai egyeztetések után 1485-ben meghódították a szigetet. A velencei uralom stabilitást és a fejlődés lehetőségét hozta Zakynthos számára, amelyre ez előtt évszázadokig nem volt lehetősége. A török megszállás idején erőteljesen megtizedelt helyi lakosság száma növekedésnek indult a velenceiek és a görög menekültek betelepülése által, akik szintén a török megszállás elől menekültek Zakynthos-ra. Ennek következtében a sziget az üldöztetett görögök mentsváraként a Hellenizmus központjává is vált. A görög-tudat és a görög tradíciók az intenzív nyugati ráhatással ötvözve új életérzés kialakulásához vezettek, és ez igen változatos művészeti formákban öltött testet. Mint minden velenceiek által uralt területen, a lakosságot a szigeten is három társadalmi osztályba osztották: a nemesekre, a városi polgárokra és közemberekre. Kizárólag a nemesek rendelkeztek jogokkal és csak őket jegyezték be a ún. Arany Könyvbe (Libro d’Oro). A nemesek embertelen és telhetetlen kapzsisága vezetett végül a társadalmi robbanáshoz, azaz a népfelkeléshez (People’s Rebellion, 1628-1632-ig). A modern Görögország történetében először kitört forradalom vérfürdőbe torkollott. A későbbi Francia Forradalom (1789) eszméit Zaynthos-on is lelkesen támogatták. Megalakult a Jakobinusok Egyesülete, amelynek célja a politikai egyenlőség fenntartása volt a nemesekkel. 1797-ben a francia demokraták foglalták el a szigetet, véget vetve ezzel a három évszázados velencei uralomnak.

1797. július 4-én a demokraták trikolor zászlaja váltotta fel Szent Márk zászlaját Zakynthos szigetén. Néhány nappal később lelkes tüntetések és ováció közepette elégették a nemesek neveit és előjogait tartalmazó Arany Könyvet a Szent Márk téren. A francia uralom mindössze 15 hónapig tartott. 1799-ben a francia helyőrséget az orosz és török csapatok megadásra kényszeríttették. 1800-ban a két hatalom megalapította az orosz és török fennhatóság alá tartozó független államot, a ’Jón szigetek közösségét’ (The State of Ionian Islands). Az új állam éves adót volt köteles fizetni Törökországnak. A Jón szigetek közössége a modern történelem első független görög állama volt és 7 évig állt fenn. 1807-ben a francia csapatok Napoleon császár vezetésével meghódították a szigetet, majd két évvel később, 1809-ben az angol flotta szállta meg  Zakynthos-t.

Az angol uralom (1809-1864) volt az utolsó megszállt időszak a sziget életében a Görögországgal való egyesítés előtt. Számos infrastrukturális fejlesztést hajtottak végre ebben az időszakban, hidakat építettek és a kikötő egy részét is ekkor hozták létre. A törökök elleni görög forradalom kitörése előtti években Zakynthos lakosai intenzív, titkos előkészületeket folytattak, hogy valahogyan segítsék görög honfitársaikat. Ez sok kialakult konfliktus forrása volt a szigetlakók és az angol kormányzás között. Az összetűzések 1821-ben, a görög forradalom kitörésével még intenzívebbé váltak. A semlegesség megőrzése érdekében a brit kormány minden eszközzel próbálta megakadályozni, hogy a lakosság támogassa a lázadást. Az üldöztetések, bebörtönzések és akasztások ellenére a zakynthosiak aktívan támogatták a görök felkelőket. Görögország felszabadítása és a görög állam megalapítása után a Jón-szigetek is kimondták csatlakozásukat a görög államhoz. Anglia ezek után 1863. június 5-én Londonban Franciaországgal és Oroszországgal együtt aláírta az államközi egyezményt, amely szerint Nagy-Britannia feladja a Jón-szigetek felett gyakorolt uralmát. A Jón-szigetek Görögországgal való egyesülése 1864. május 21-én vált hivatalossá.

Zakynthos és a Jón-szigetek többi tagja az egyesülés óta közös történelmet ír az ország többi részével. A második világháború alatt az ország többi részéhez hasonlóan a sziget is olasz és német megszállás alá került. Sok szigetlakó részt vett az elnyomó hadseregek elleni harcban, amelynek eredményeként, rengeteg összetűzés és áldozat árán 1945-ben a sziget felszabadult a német megszállás alól. Néhány évvel később, 1953-ban szörnyű földrengés rázta meg a Jón-tenger szigeteit, súlyos károkat okozva Zakynthos-on is. A sziget csaknem összes öreg kúriája és temploma a földdel vált egyenlővé. A teljesen tönkrement fővárost szigorú földrengés-védelmi szabályozásoknak megfelelően újjáépítették, miközben arra törekedtek, hogy megőrizzék a régi városkép jellegét.